PRMT5是合成致死的標的
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合成致死是指細胞中若有兩個非致死基因或蛋白,同時異常或失去活性,會導致該細胞死亡;惟若這兩個基因或蛋白,只有其中一個異常(突變或被抑制),則不會影響該細胞的存活。現今,合成致死已成為癌症標靶治療領域的重要方向,已有數種基於此概念所開發的藥物,已經核准上市或已進入人體臨床試驗階段,且都有不錯的治療效果。
蛋白質精氨酸甲基轉移酶 5(PRMT5)係用於治療甲硫腺苷磷酸化酶基因缺失(MTAP-deficient)的癌症,也是一種合成致死的標靶。
在正常細胞中, PRMT5 對於維持細胞恆定具重要功能,包含基因轉錄、核醣體生物合成、mRNA 剪接、蛋白質轉譯、DNA 損傷反應和調節免疫功能等。因此, PRMT5被認為是一種癌症治療的標靶;同時, PRMT5 失調也與多種癌症,如肺癌和膠質母細胞瘤(GBM)的治療後效果不佳有顯著關係。
此外, 甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP) 在蛋氨酸再利用途徑中有具有關鍵作用,其缺失會導致甲硫腺苷 (MTA) 的積累,進而部分抑制 PRMT5 活性。在 MTAP 缺失的腫瘤細胞中,PRMT5 的表現和活性對於細胞生長至關重要,這使得 PRMT5 成為治療這些癌症的重要的合成致死目標。
研究指出,在人類癌症中約有10-15%的機率會發生MTAP 缺失,尤其在非小細胞肺癌、間皮瘤、胰腺癌、膠質母細胞瘤、頭頸癌、食道癌和膀胱癌等癌症,其發生機率更高。
產品簡介
PEP08已在多種癌症的MTAP缺失/正常 (MTAP-null/wt) 腫瘤細胞株中,證明其會優先抑制 MTAP 缺失癌細胞的生長。同時, PEP08 在多種 MTAP 缺失的異種移植腫瘤動物模型(xenograft models)中,也表現出比其他已在臨床階段的競爭對手更好的療效。由藥物動力學數據也顯示, PEP08 可以穿透小鼠和非人類靈長類動物(猴子)的血腦屏障 (BBB)。透過原位異種移植小鼠模型(orthotopic xenograft mouse model)也證明PEP08在治療膠質母細胞瘤(GBM) 的潛在效果。
PEP08 具有高度選擇性及穿透中樞神經屏障的特性,與同類蛋白質精氨酸甲基轉移酶 5抑制劑(PRMT5 inhibitor)相比,是目前用於治療MTAP缺失癌症的藥物中,最具潛力成為市場最優(best-in-class)的小分子藥物。
適應症及開發階段